In juli 2001 in een aflevering van de anime in Japan verscheen een Pokémon die nog nooit eerder gezien was: Kecleon. Kort daarna verschenen Kecleon en anderen als Wynaut, Azurill, Duskull en Volbeat in twee korte Pikachufilms, terwijl Wailmer, Latias en Latios schitterden in de vijfde Pokémonfilm. Gedurende de Silver Conference vocht Ash met een trainer genaamd Harrison, een trainer uit Littleroot Town in Hoenn. Professor Birch, samen met andere Pokémon, had een korte verschijning in de eindaflevering van de Johtoserie. Hierdoor werd duidelijk dat de volgende generatie in de Pokémonserie om de hoek lag.

Inderdaad bleek dat een enorme wisseling in de hoofdspelserie plaatsvond toen Pokémon arriveerde op de Game Boy Advance op 21 november 2002, toen Pokémon Ruby en Sapphire Versions (Pokémon Robijn en Saffier) uitkwamen in Japan. Trainers ontdekten dat zij terecht waren gekomen in de zuidelijke regio Hoenn, waar 135 nieuwe Pokémon wachtten om te worden ontdekt. De spellen Ruby en Sapphire kwamen uit in Noord-Amerika op 18 maart 2003, met vele nieuwe functies, de meest opmerkelijke Pokémon Contests, dubbelgevechten, Pokémon abilities (vaardigheden), en natures voor iedere Pokémon, tezamen met de hervorming van effort values (moeitewaarden) en individual values (individuele waarden). Ook kwamen in deze versies uitgebreidere weersverschijnselen naar voren, tezamen met twee nieuwe vijandige teams: Team Magma and Team Aqua. Door de enorme veranderingen in het systeem, was het niet mogelijk om deze versies te linken aan vroegere versies van de Pokémonserie.

De anime begon met een nieuwe serie, genaamd Advanced Generation series, die in Japan begonnen op dezelfde dag als dat de spellen uitkwamen. De spellen kwamen bijna een jaar later in Noord-Amerika uit. Een heleboel veranderde in deze serie, zoals de introductie van een nieuw karakter: May, gebaseerd op haar speltegenhangster. Twee nieuwe films werden geproduceerd gedurende de tijd in Hoenn: Pokémon The Movie 6: Jirachi: Wish Maker (deze film kwam uit op 19 juli 2003 in Japan, en op 1 juni 2004 op video en dvd in Noord-Amerika) en Pokémon The Movie 7: Destiny Deoxys (welke uitkwam op 17 juli 2004 in Japan, en op 22 januari 2005 op de Noord-Amerikaanse televisie).